WORKSHOP

IL CANCRO DELLO STOMACO

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE E NEOADIUVANTE
NEL CARCINOMA GASTRICO

Unità Operativa di Oncologia Medica - Ospedale di Urbino
Gruppi cooperativi Italiani GISCAD-GOIRC

Dott. Francesco Graziano

Messina
15 giugno 2001

La chirurgia rappresenta il trattamento principale a fini curativi del carcinoma gastrico. Purtoppo, anche in stadi di malattia localizzata senza interessamento della sierosa (stadi pT1-2N0), fino al 20% dei pazienti presentano una ricaduta di malattia dopo resezione radicale. La prognosi peggiora drasticamente in caso di coinvolgimento linfonodale loco-regionale (1). Nel 40%-50% dei nuovi casi, la diagnosi di carcinoma gastrico viene effettuata in stadio di malattia localmente avanzata (stadi pT3-4N2), quindi con rischio molto elevato di ricaduta o addirittura oltre i limiti di possibile radicalità chirurgica (1). In base a questi dati, sono state sviluppate negli ultimi anni delle nuove strategie terapeutiche al fine di migliorare la prognosi dei pazienti con carcinoma gastrico. E’ stato valutato il ruolo della chemioterapia a scopo precauzionale dopo chirurgia, mirata all’eliminazione delle micrometastasi (chemioterapia adiuvante). Oppure somministrata prima dell’atto operatorio, poiché oltre ad eliminare microfocolai metastatici precoci, la chemioterapia può indurre la remissione del tumore e rendere possibile un intervento potenzialmente radicale (chemioterapia primaria o neoadiuvante).

Scopo della presentazione sarà una revisione critica dei dati disponibili sull’efficacia della chemioterapia adiuvante e neoadiuvante nel carcionoma gastrico. In questo settore dell’Oncologia Medica l’ Italia ha portato un notevole contributo scientifico, e molti dei dati disponibili derivano da studi clinici condotti da gruppi cooperativi del nostro paese. Un ulteriore impulso può derivare dalla ricerca biologica, grazie alla quale sembra possibile identificare categorie di pazienti a rischio più o meno elevato di ricaduta o con diversa sensibilità alla chemioterapia.

Negli ultimi decenni sono stati pubblicati diversi studi randomizzati di chemioterapia adiuvante i cui risultati non hanno univocamente dimostrato la sua efficacia nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti dopo chirurgia. Recentemente, le metanalisi comprendenti i dati dei vari studi di fase III hanno confermato l’esistenza di un vantaggio di sopravvivenza in favore del trattamento con chemioterapia adiuvante (2), che viene sempre più spesso considerato nella pratica clinica come terapia standard soprattutto nei pazienti ad alto rischio. Attualmente un programma di chemio-radioterapia adiuvante viene considerato di riferimento negli Stati Uniti, dopo la pubblicazione dei dati dello studio cooperativo SWOG-Intergroup 0-16 al meeting ASCO del 2000 (3). In Italia è in corso uno studio randomizzato di chemioterapia adiuvante con lo schema PELF settimanale (4), la cui notevole efficacia nella malattia metastatica ne ha indotto la valuatione come terapia precauzionale. I dati preliminari appaiono favorevoli e i dati definitivi sono attesi per il 2002 (5). Quale sia lo schema chemioterapico più efficace, l’esatto ruolo della radioterapia associata alla chemioterapia e la selezione dei pazienti da trattare in base al rischio individuale rimangono argomenti di valutazione per i prossimi studi clinici.

La minore quantità di dati clinici sull’efficacia della chemioterapia neoadiuvante ne limita l’impiego ad una fase sperimentale. In particolare, non sono ancora disponibili risultati maturi da studi randomizzati e sebbene favorevoli, i dati disponibili derivano principalmente da studi di fase II (1). Lo schema di polichemioterapia ECF viene oggi considerato di riferimento in Europa per il trattamento della malattia metastatica ed è stato fra i primi ad essere valutato come chemioterapia pre-operatoria nei pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato. Più di recente, anche lo schema PELF settimanale è stato valutato come chemioterapia neoadiuvante con risultati altrettanto favorevoli (5). Sulla base dei dati disponibili la chemioterapia neoadiuvante appare in grado di ottenere un downstaging prechirurgico nel 50%-70% dei casi con malattia localmente avanzata, quindi un potenziale guadagno di pazienti portati ad intervento chirirgico radicale ed incremento delle mediane di sopravvivenza (2).

Un ulteriore campo di studio riguarda l’ottimizzazione dei trattamenti integrati individuando le categorie di pazienti con diverso rischio di ricaduta o chemiosensibilità. La stadiazione TNM è tuttora il sistema di riferimento per definire il piano terapeutico e la prognosi dei pazienti, tuttavia essa non considera le potenziali diversità biologiche di un tumore e le conseguenti peculiarità di storia naturale. Un esempio deriva dall’analisi della proliferazione cellulare in pazienti omogenei per stadio di malattia, in cui però una bassa o elevata S-Phase Fraction (SPF) ha mostrato differenze significative di sopravvivenza libera da malattia (6). Nell’ambito dei fattori di predittività di risposta alla chemioterapia hanno un ruolo determinante le alterazioni dei meccanismi cellulari di apoptosi, un cui marker è l’espressione della proteina p53 (7). Indici di proliferazione, marcatori di angiogenesi, fattori biochimici o genetici possono conferire una particolare aggressività tumorale e quindi potranno essere utilizzati in futuro per arruolare pazienti in studi di chemioterapia adiuvante o neoadiuvante.

Riferimenti bibliografici

1)      Kelsen DP. Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer. Semin Oncol 1996; 23: 379-389.

2)      Mari E, Floriani A, Tinazzi A, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curtaive resection for gastric cancer. A meta-analysis of published randomized trials. Ann Oncol 2000; 11: 837-840.

3)      Macdonald JS, Smalley S, Benedetti J, et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival and overall survival in resected adenocarcinoma of the stomach and G.E junction. Results of Integroup Study INT 16 (SWOG 9008). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: abs 1.

4)      Graziano F, Cardarelli N, Marcellini M, et al. A pilot clinical trial of postoperative intensive weekly chemotherapy using cisplatin, epi-doxorubicin, 5-fluorouracil, 6S-leucovorin, glutathione and filgrastim in patients with resected gastric cancer. Tumori 1998; 84: 368-371.

5)      Cascinu S, Labianca R, Graziano F, et al. Intensive weekly chemotherapy for locally advanced gastric cancer using 5-fluorouracil, cisplatin, epidoxorubicin, 6S-leucovorin, glutathione and filgrastim: a report from the Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer (GISCAD). Br J Cancer 1998; 78: 390-393.

6)      Cascinu S, Labianca R, Santoro A, et al. Intesive weekly chemotherapy with cisplatin, epidoxorubicin, leucovorin, fluorouracil, glutathione and lenograstim versus fluorouracil/leucovorin combination as adjuvant chemotherapy for high-risk gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: abs 1070.

7)      Cascinu S, Graziano F, Del Ferro E, et al. Expression of p53 protein and resistance to preoperative chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma. Cancer 1998; 83: 1917-22.

8)      Graziano F, Cascinu S. Expression of p53 protein and resistance to preoperative chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma. In reply. Cancer 1999; 86: 549.

9)      S. Cascinu, F. Graziano, V. Catalano, M. et al. Prognostic value of S-phase fraction in T3N0M0 gastric cancer. Implications for adjuvant chemotherapy. Anticancer Res 2000; 20: 3839-3842.

A cura di: Unità di Chirurgia Endoscopica - Ospedale Piemonte - Messina

© 2001